Molecular Reclassification of Crohn's Disease by Cluster Analysis of Genetic Variants

Background Crohn's Disease (CD) has a heterogeneous presentation, and is typically classified according to extent and location of disease. The genetic susceptibility to CD is well known and genome-wide association scans (GWAS) and meta-analysis thereof have identified over 30 susceptibility loci. Except for the association between ileal CD and NOD2 mutations, efforts in trying to link CD genetics to clinical subphenotypes have not been very successful. We hypothesized that the large number of confirmed genetic variants enables (better) classification of CD patients. Methodology/Principal Findings To look for genetic-based subgroups, genotyping results of 46 SNPs identified from CD GWAS were analyzed by Latent Class Analysis (LCA) in CD patients and in healthy controls. Six genetic-based subgroups were identified in CD patients, which were significantly different from the five subgroups found in healthy controls. The identified CD-specific clusters are therefore likely to contribute to disease behavior. We then looked at whether we could relate the genetic-based subgroups to the currently used clinical parameters. Although modest differences in prevalence of disease location and behavior could be observed among the CD clusters, Random Forest analysis showed that patients could not be allocated to one of the 6 genetic-based subgroups based on the typically used clinical parameters alone. This points to a poor relationship between the genetic-based subgroups and the used clinical subphenotypes. Conclusions/Significance This approach serves as a first step to reclassify Crohn's disease. The used technique can be applied to other common complex diseases as well, and will help to complete patient characterization, in order to evolve towards personalized medicine. </sec

Subclinical giant cell arteritis in new onset polymyalgia rheumatica:A systematic review and meta-analysis of individual patient data

Objectives: To determine the prevalence and predictors of subclinical giant cell arteritis (GCA) in patients with newly diagnosed polymyalgia rheumatica (PMR). Methods: PubMed, Embase, and Web of Science Core Collection were systematically searched (date of last search July 14, 2021) for any published information on any consecutively recruited cohort reporting the prevalence of GCA in steroid-naïve patients with PMR without cranial or ischemic symptoms. We combined prevalences across populations in a random-effect meta-analysis. Potential predictors of subclinical GCA were identified by mixed-effect logistic regression using individual patient data (IPD) from cohorts screened with PET/(CT). Results: We included 13 cohorts with 566 patients from studies published between 1965 to 2020. Subclinical GCA was diagnosed by temporal artery biopsy in three studies, ultrasound in three studies, and PET/(CT) in seven studies. The pooled prevalence of subclinical GCA across all studies was 23% (95% CI 14%-36%, I2=84%) for any screening method and 29% in the studies using PET/(CT) (95% CI 13%-53%, I2=85%) (n=266 patients). For seven cohorts we obtained IPD for 243 patients screened with PET/(CT). Inflammatory back pain (OR 2.73, 1.32-5.64), absence of lower limb pain (OR 2.35, 1.05-5.26), female sex (OR 2.31, 1.17-4.58), temperature >37° (OR 1.83, 0.90-3.71), weight loss (OR 1.83, 0.96-3.51), thrombocyte count (OR 1.51, 1.05-2.18), and haemoglobin level (OR 0.80, 0.64-1.00) were most strongly associated with subclinical GCA in the univariable analysis but not C-reactive protein (OR 1.00, 1.00-1.01) or erythrocyte sedimentation rate (OR 1.01, 1.00-1.02). A prediction model calculated from these variables had an area under the curve of 0.66 (95% CI 0.55-0.75). Conclusion: More than a quarter of patients with PMR may have subclinical GCA. The prediction model from the most extensive IPD set has only modest diagnostic accuracy. Hence, a paradigm shift in the assessment of PMR patients in favour of implementing imaging studies should be discussed

Mutational Characterization of the Bile Acid Receptor TGR5 in Primary Sclerosing Cholangitis

TGR5, the G protein-coupled bile acid receptor 1 (GPBAR1), has been linked to inflammatory pathways as well as bile homeostasis, and could therefore be involved in primary sclerosing cholangitis (PSC) a chronic inflammatory bile duct disease. We aimed to extensively investigate TGR5 sequence variation in PSC, as well as functionally characterize detected variants. Complete resequencing of TGR5 was performed in 267 PSC patients and 274 healthy controls. Six nonsynonymous mutations were identified in addition to 16 other novel single-nucleotide polymorphisms. To investigate the impact from the nonsynonymous variants on TGR5, we created a receptor model, and introduced mutated TGR5 constructs into human epithelial cell lines. By using confocal microscopy, flow cytometry and a cAMP-sensitive luciferase assay, five of the nonsynonymous mutations (W83R, V178M, A217P, S272G and Q296X) were found to reduce or abolish TGR5 function. Fine-mapping of the previously reported PSC and UC associated locus at chromosome 2q35 in large patient panels revealed an overall association between the TGR5 single-nucleotide polymorphism rs11554825 and PSC (odds ratio = 1.14, 95% confidence interval: 1.03-1.26, p = 0.010) and UC (odds ratio = 1.19, 95% confidence interval 1.11-1.27, p = 8.5 x 10(-7)), but strong linkage disequilibrium precluded demarcation of TGR5 from neighboring genes. Resequencing of TGR5 along with functional investigations of novel variants provided unique insight into an important candidate gene for several inflammatory and metabolic conditions. While significant TGR5 associations were detected in both UC and PSC, further studies are needed to conclusively define the role of TGR5 variation in these diseases

Prediction models for diagnosis and prognosis of covid-19: : systematic review and critical appraisal

Readers’ note This article is a living systematic review that will be updated to reflect emerging evidence. Updates may occur for up to two years from the date of original publication. This version is update 3 of the original article published on 7 April 2020 (BMJ 2020;369:m1328). Previous updates can be found as data supplements (https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1328/related#datasupp). When citing this paper please consider adding the update number and date of access for clarity. Funding: LW, BVC, LH, and MDV acknowledge specific funding for this work from Internal Funds KU Leuven, KOOR, and the COVID-19 Fund. LW is a postdoctoral fellow of Research Foundation-Flanders (FWO) and receives support from ZonMw (grant 10430012010001). BVC received support from FWO (grant G0B4716N) and Internal Funds KU Leuven (grant C24/15/037). TPAD acknowledges financial support from the Netherlands Organisation for Health Research and Development (grant 91617050). VMTdJ was supported by the European Union Horizon 2020 Research and Innovation Programme under ReCoDID grant agreement 825746. KGMM and JAAD acknowledge financial support from Cochrane Collaboration (SMF 2018). KIES is funded by the National Institute for Health Research (NIHR) School for Primary Care Research. The views expressed are those of the author(s) and not necessarily those of the NHS, the NIHR, or the Department of Health and Social Care. GSC was supported by the NIHR Biomedical Research Centre, Oxford, and Cancer Research UK (programme grant C49297/A27294). JM was supported by the Cancer Research UK (programme grant C49297/A27294). PD was supported by the NIHR Biomedical Research Centre, Oxford. MOH is supported by the National Heart, Lung, and Blood Institute of the United States National Institutes of Health (grant R00 HL141678). ICCvDH and BCTvB received funding from Euregio Meuse-Rhine (grant Covid Data Platform (coDaP) interref EMR187). The funders played no role in study design, data collection, data analysis, data interpretation, or reporting.Peer reviewedPublisher PD

Genetic variability in genes involved in pattern recognition and epithelial barrier integrity and their role in susceptibility to inflammatory bowel disease and immune-mediated disorders

De ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC) zijn de twee belangrijkste inflammatoire darmziekten (IBD). CD en UC zijn chronische recidiverende aandoeningen van colon en/of ileum, gekenmerkt door opstoten met (bloederige) diarree en abdominale pijn, afgewisseld met perioden van remissie. De prevalentie van IBD in Noord-Europa en Amerika is om en bij de 200à300 per 100 000, met een incidentie die blijft toenemen. Ondanks belangrijke inspanningen om de pathogenese van IBD the ontsluieren blijft de exacte oorzaak van CD en UC onbekend. Globaal is men het er wel over eens dat IBD het gevolg is van een onaangepaste immuunrespons die optreedt in een genetisch voorbeschikte persoon als gevolg van een complexe interactie tussen omgevingsfactoren, microbiële factoren en het immuunsysteem van de darm.Met deze verhandeling wilden we een beter zicht krijgen op de rol van varianten in genen betrokken bij patroonherkenning en integriteit van de epitheliale barrière in het ontstaan en de evolutie van IBD, en in de oorzaak van een van de extraintestinale manifestaties van IBD, primair scleroserende cholangitis (PSC). Gezien het aangeboren immuunsysteem een belangrijke rol speelt in herkenning van, tolerantie voor en verdediging tegen bacteriën, wilden we daarnaast ook de mogelijke invloed ven deze genen op het ontstaan van antimicrobiële seroreactiviteit bij IBD patiënten bestuderen. Zowel een slecht functionerend immuunsysteem als een defecte epitheliale barrière worden ook in verband gebracht met bacteriële translocatie en het ontstaan van een inadequate systemische inflammatoire respons en ernstige infecties bij kritiek zieke patiënten; daarom wilden we nakijken of genen van het aangeboren immuunsysteem een rol spelen in het infectierisico bij patiënten die opgenomen worden op een medische intensieve zorgeenheid. Ten slotte wilden we nagaan of onze bevindingen een toepassing kennen in de klinische praktijk. Een eerste deel van deze verhandeling beschrijft kandidaatsgenonderzoek bij patiënten met PSC. We onderzochten respectievelijk de CC-type chemokine receptor 5 delta 32 mutatie, varianten in het RANTES gen en mutaties in het cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gen.Het gen voor de CC-chemokine receptor 5 (CCR5) ligt op chromosoom 3p21 en codeert voor een G-proteïne gekoppelde transmembranaire receptor, die reeds uitgebreid bestudeerd werd voor zijn rol als co-receptor voor de opname van HIV-1 in CD4+ T-cellen. Een deletie van 32 baseparen (&#916;32) in dit gen leidt tot een frame shift en een premature beëindiging van het proteïne, en verminderde expressie van de receptor op het celoppervlak. Heterozygositeit voor CCR5&#916;32 beschermt tegen internalisatie van pathogenen zoals HIV-1 en andere intracellulaire organismen. De CCR5&#916;32 variant lijkt ook een rol te spelen in de pathofysiologie van een aantal (auto)inflammatoire ziekten (vb. multiple sclerose, reumatoïde arthritis, diabetes mellitus type 1, transplantnier-overleving). Onze hypothese was dat deze functionele variant een protectieve rol zou kunnen spelen tegen het ontstaan en de evolutie van PSC. We vonden dat de CCR5&#916;32 allelefrequentie significant lager was bij PSC patiënten in vergelijking met gezonde controles en IBD patiënten. Opmerkelijk was dat geen van de patiënten met ernstige progressieve PSC en nood aan een levertransplantatie dit allel droeg. Verminderde expressie van de CCR5 receptor lijkt te beschermen tegen PSC, mogelijk door verminderde chemotaxis van geheugen T-cellen naar het hepatische endotheel, of door verminderde internalisatie van intracellulaire pathogenen.Daarna onderzochten we de rol van één van de liganden van de CCR5-receptor, namelijk RANTES (Regulated on Activation Normal T Expressed and Secreted; ook CC-motif chemokine ligand 5 of CCL5 genoemd). Het RANTES gen is een aanvaardbaar kandidaatsgen voor PSC omwille van zijn pro-inflammatoire eigenschappen zowel als ligand als onafhankelijk van CCR5. Het -28G polymorfisme in de promotor regio van RANTES leidt tot een toegenomen transcriptie van het gen, en werd significant méér gevonden bij PSC patiënten dan bij IBD patiënten en gezonde controles. Toegenomen expressie van RANTES, met een onaangepaste inflammatoire reactie in de darm tot gevolg, zou kunnen voorbeschikken tot bacteriële translocatie en vervolgens beschadiging van de galwegen.Klinische, histologische en radiologische kenmerken van PSC kunnen erg lijken op de afwijkingen die gezien worden in de lever van patiënten met mucoviscidose (cystic fibrosis, CF), een aandoening die veroorzaakt wordt door mutaties in het CFTR gen, en cftr -/- knock-out muizen ontwikkelen belangrijker galwegschade na inductie van colitis dan cftr +/+ wild type muizen. Daarom lijkt het CFTR gen ook een interessant kandidaatsgen voor PSC. Het gen was al in meerdere kleine studies bestudeerd, met tegenstrijdige resultaten. We onderzochten de rol van CFTR varianten op het ontstaan en de evolutie van PSC in onze populatie van PSC patiënten. Uit onze resultaten blijkt dat varianten die geassocieerd zijn met minder of niet functionerend CFTR (1540G and TG11-TG7) zouden kunnen beschermen tegen de ontwikkeling van PSC. Het is niet duidelijk of deze resultaten enkel en alleen kunnen worden verklaard door het effect van de bestudeerde varianten op de kanaalfunctie van CFTR, of dat deze varianten ook een invloed hebben op de functie van CFTR als regulator van intracellulaire processen of als patroonherkenningreceptor. In het serum van patiënten met IBD worden antistoffen tegen verschillende microbiële epitopen aangetroffen. In een volgende studie onderzochten we daarom het verband tussen genen voor patroonherkenningsreceptoren en de ontwikkeling van deze antistoffen bij patiënten met CD en UC. We vonden een significante associatie tussen varianten in deze genen en het ontstaan van antimicrobiële antistoffen. Eerst en vooral konden we de gekende associatie tussen NOD2/CARD15 varianten en anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) antistoffen bevestigen, een verband dat onafhankelijk bleek van de gekende associatie van zowel ASCA als CARD15 met ileale aantasting en gecompliceerde ziekte. De drie bestudeerde CARD15 varianten (R702W, G908R and L1007fsinsC) leiden tot een tekortschietende herkenning van bacterieel muramyl dipeptide, verminderde NF&#8209;kappa B activatie, abnormale intestinale permeabiliteit en een verminderde expressie van bepaalde antimicrobiële peptiden (vb. defensines). Al deze factoren kunnen bijdragen tot een toegenomen bacteriële translocatie en daarop volgende antistofrespons tegen microbiële componenten. Ook varianten in het NOD1/CARD4 gen waren geassocieerd met gASCA positiviteit en aantasting van het colon bij CD patiënten. Bij UC patiënten bleken NOD1/CARD4 varianten geassocieerd met verminderde Omp positiviteit. De TLR4 D299G variant was bij CD patiënten geassocieerd met verminderd aantal positieve antistoffen bij Crohn patiënten en een verminderde kans op Omp positiviteit bij UC patiënten. Deze bevindingen suggereren een belangrijke rol voor de leucin rich repeat (LRR) regio in het ontstaan van antimicrobiële seroreactiviteit. Het is niet duidelijk waarom mutaties in de LRR region van CARDs en TLRs een tegengesteld effect lijken te hebben, maar mogelijk is het verschil in cellulaire positie (aan het celoppervlak voor TLRs en intracellulair voor de CARDs) een (deel van de) verklaring. Gezien het belang van de bacteriële flora en de epitheliale barrière in de pathogenese van septische complicaties, bestudeerden we vervolgens de invloed van genetische factoren op het ontstaan van bloedstroominfectie en mortaliteit bij patiënten opgenomen op een intensieve zorgafdeling (ICU). We selecteerden hiertoe een aantal polymorfismen in genen van het aangeboren immuunsysteem. De combinatie van een variant in twee patroonherkenningsreceptorgenen, NOD2 en TLR4, aangetroffen in 5&#37; van de populatie, maakte patiënten vatbaar voor het snel ontwikkelen van bacteriëmie tijdens hun verblijf op ICU, en verhoogde het risico op relatief laattijdige mortaliteit. Deze gegevens lijken erop te wijzen dat in de aanwezigheid van deze varianten in NOD2 en TLR4 bacteriën makkelijker worden opgenomen in de bloedstroom, wat een ernstige verzwakking van de initiële antibacteriële respons suggereert. Dat het effect van een combinatie van varianten in NOD2 en TLR4 groter is dan voor elke variant afzonderlijk kan worden verklaard door het gekende synergisme tussen de respons op muramyl dipeptide/peptidoglycan en lipopolysaccharide. De complexiteit van het mechanisme van vatbaarheid en respons op infectie wordt hierdoor nogmaals benadrukt. Ook de aanwezigheid van mutaties in het MASP2 gen, aanwezig in 9&#37; van de populatie, was een voorbeschikkende factor voor mortaliteit. Beide bestudeerde MASP2 mutaties zijn geassocieerd met MASP2 deficiëntie. MASP2 vormt complexen met MBL, maar ook met 2 andere complement-activerende oplosbare patroonherkenningsreceptoren, H-ficolin en L-ficolin. Deficiëntie van MASP2 inhibeert dus de complementactivatie via deze 3 moleculen, wat kan verklaren waarom het effect van de MASP2 alleles in deze cohorte zo uitgesproken is. We besluiten dat functionele varianten in genen van het aangeboren immuunsysteem geassocieerd zijn met vatbaarheid voor ernstige infecties en mortaliteit in kritiek zieke patiënten, deels door een effect van deze varianten op witte bloedcelfunctie. Op termijn zou op basis van deze varianten en bepaalde klinische factoren een risico model kunnen worden ontworpen, op basis waarvan hoogrisico patiënten geïdentificeerd kunnen worden, waarbij specifieke preventieve of therapeutische interventies (vb. vaccinatie, antibioticaprofylaxis, selectieve darmdecontaminatie, MASP2 supplementatie) van toepassing kunnen zijn In een laatste studie onderzochten we de rol van recent ontdekte susceptibiliteitsgenen op het ziektegedrag en het optreden van complicaties bij patiënten met de ziekte van Crohn. Ons doel was om patiënten met een hoog risico voor progressieve ziekte vroegtijdig op te sporen, omdat dit therapeutische implicaties zou kunnen hebben. Hiertoe wilden we een risicomodel ontwikkelen waarbij genetische en klinische karakteristieken bij diagnose geïntegreerd worden. Kaplan-Meier survival analyses, multipele logistische regressie en gegeneraliseerde multifactor-dimensionaliteitsreductie analyses (GMDR) warden uitgevoerd, gecorrigeerd voor follow-up tijd. De rs1363670 C-allele, gelokaliseerd in een gen coderend voor een hypothetisch proteïne, gelegen in de buurt van het IL12B gen, was geassocieerd met snelle evolutie naar het ontstaan van stricturen. Grondig sequeneren van de regio waarin deze variant ligt is echter nodig om uit te zoeken wat de exacte functie ervan is, en welk polymorfisme precies de associatie verklaart. Ook het beste GMDR interactiemodel voor stenoserende ziekte groepeert enkele interessante kandidaten, die verder moeten worden onderzocht. Rs12704036, gelegen in een zogenaamde gen-woestijn, bleek de beste genetische predictor voor het ontstaan van niet-perianale fistels, zowel in een multipel logistisch regressiemodel als in het GMDR interactiemodel. Alle analyses wijzen op een belangrijke rol voor CARD15 in protectie tegen perianale fistels. De resultaten van deze studie bevestigen onze hypothese dat genetische varianten een rol spleen in de vatbaarheid voor sommige complicaties bij Crohn-patiënten, en dat ze kunnen helpen bij risicostratificatie van patiënten bij diagnose. Het bestuderen van genetische varianten is uiteraard slechts een vertrekpunt voor verder onderzoek. We hopen dat de resultaten die in deze verhandeling worden beschreven hebben bijgedragen tot het begrijpen van de onderliggende moleculaire mechanismen van ziekte, en dat ze uiteindelijk zullen helpen bij het implementeren van bevindingen uit genetische studies in de klinische praktijk.status: publishe

Overwhelming pneumococcal infection in a previously healthy adult: the fatal case of a missing organ

Case report: A 42-year old Caucasian male was admitted with diarrhea, muscle weakness and fever. His medical history was unremarkable. In the last months, he had traveled to rural India, Tel Aviv and Moscow and he had had several unsafe homosexual contacts. On admission, clinical examination only showed mild hypotension and oliguria but no other anomalies. Blood tests showed acute renal impairment (creatinine 1.94 mg/dL), mild rhabdomyolysis (creatinine kinase 200 U/L), elevated C-reactive protein (CRP, 218 mg/L) and moderate liver function abnormalities (2*ULN); the haemogram was normal. A tentative diagnosis of acute viral gastroenteritis was made, and the patient was started on intravenous fluid resuscitation. Thirty-six hours after admission, however, the patient showed neurological decline (Glasgow coma scale 6), as well as progressive signs of distributive shock. There was no clear infectious focus and no clinical signs of meningitis. The patient was intubated, and broad-spectrum antibiotics were started, taking the travel history into account. Blood tests revealed progressive inflammation (CRP 420 mg/L), leukopenia (2.1 10ˆ9) and thrombopenia (30 000), deterioration of liver function (liver function tests 5* ULN) and rhabdomyolysis (CK 10 000 U/L). HIV test was negative. Blood smear showed the presence of acanthocyts, echinocyts and Howell-Joly bodies, consistent with asplenia, which was confirmed on abdominal ultrasound. Computed tomography of the brain showed cerebral edema, probably due to intracranial infection. Despite aggressive treatment, based on continuation of broad spectrum antibiotics, vasopressor support and intracranial pressure measurement, the patient died of transforaminal herniation only 24 hours after onset of sepsis. Post factum, Streptococcus pneumonia was isolated from admission blood cultures. Postmortem examination confirmed hyposplenia. Discussion: Isolated congenital asplenia is a rare condition, usually diagnosed in childhood. Very few cases are described in adults. In contrast with patients with acquired asplenia, these patients and their treating physicians are unaware of their condition and the associated risk of untreated bacterial infection, the need for prophylactic or early empiric antibiotic therapy and vaccination. Mortality of infections is high when the initiation of antibiotics is delayed, and, as in our patient, mainly due to encapsulated bacteria.status: publishe

Bilateral Mondor's disease in chikungunya virus infection.

Chikungunya virus (CHIKV) is an arthropod-borne virus that is transmitted by Aedes mosquitoes, and its main features are high fever and (debilitating) arthritis. Infection with CHIKV, as well as other viruses, has been associated with hypercoagulable states and may be linked with the development of venous thrombosis. In fact, the development of deep venous thrombosis has been described in CHIKV infection. We present a case of superficial thrombophlebitis of the thoracic wall, known as Mondor's disease, associated with CHIKV infection. To our knowledge, this probable association has never been described before.status: Published onlin

Vogt-koyanagi-harada syndrome: literature review and presentation in a university hospital

Purpose: To evaluate the clinical presentation of Vogt-Koyanagi-Harada syndrome in Belgian patients in comparison with the literature. Methods: A retrospective case series of 12 patients diagnosed and treated in a university hospital. The 12 patient files were checked for gender, age, ethnicity, duration of follow-up, stage of disease, ocular and extraocular manifestations, presence of symptomatic lymphocytic meningitis, differential diagnosis, treatment and side effects, number of recurrences, complications and time to complete remission. Results: Besides ocular manifestations all 12 patients had also neurological manifestations with headache (100%) and lymphocytic meningitis (75%) as main findings. The primary auditory (67%) and dermatological (33%) manifestations were respectively tinnitus (50%) and vitiligo (33%). Recurrent uveitis occurred in the majority (64%) with an average of 2.1 times per patient and a mean time to recurrence of 5.7 months. An ophthalmologic complete remission was achieved in 7 (58%) patients after a mean period of 14 months (ranging from 2 to 42 months). There is a favourable prognosis with normal visual acuity in 92% of patients at the end of the follow-up. Conclusion: Vogt-Koyanagi-Harada syndrome is a rare disorder that is little known in general medicine. The main problem is that this disorder affects multiple systems and patients are not always seen first by an ophthalmologist. That’s why every internist should keep this syndrome in mind when examining a patient with visual complaints associated with general symptoms such as headache, general malaise, fever and nausea. Those general symptoms may not simply be attributed to the uveitis, but their presence should be an argument to do a lumbar puncture to rule out underlying lymphocytic meningitis. Contrariwise there has to be an ophthalmologic examination in each patient with unexplained general symptoms to rule out Vogt-Koyanagi-Harada syndrome.status: publishe

Gebruik van biologicals bij inflammatoire systeemziekten: risico’s en voorzorgsmaatregelen

Biologic therapies in systemic inflammatory diseases: risks and precautions Biologicals can be a powerful treatment option in the management of systemic inflammatory diseases. Their targeted approach to modulating the inflammatory pathways may, however,also provoke several serious adverse effects. In this review, a synopsis of the potential infectious and non-infectious risks of biologicals, and of the preventive measures that should be taken, is offered. Based on the current knowledge, the benefits of a treatment with biologicals seem to outweigh their potential risk, at least when they are used for the right indication and with the necessary precautions and follow-up.status: publishe

Vogt-Koyanagi-Harada syndrome: experience in a Belgian universtity hospital and review of the literature

Introduction: The Vogt-Koyanagi-Harada syndrome (VKHS) is rare in Europe. Bilateral panuveitis is the defining characteristic,but the disease can affect other tissues containing melanin, such as the inner ear, the meninges, and the skin. Therefore, patients may present not only to ophthalmologists, but also to internists, dermatologists, ENT-physicians and neurologists. Early and aggressive immunosuppressive treatment is necessary in order to prevent permanent visual loss or systemic complications. Objective: We retrospectively studied 12 patients diagnosed and treated in a specialized uveitis clinic in Leuven (Belgium) between 2005 and 2013, and we compared our data with literature. Results: The most common extra-ocular manifestations were neurological, with headache (100%) and lymphocytic meningitis (75%) as main findings. Tinnitus was present in 50%, and vertigo in 42%. Vitiligo was the most frequent dermatological manifestation and present in 42%. Uveitis recurred in 67% of patients with 1 to 4 relapses per patient and a median time to recurrence of 6 months (range 1-11). Normal visual acuity was seen in 75% of patients at the end of follow-up (5 to 60 months),but 3 patients had at least some degree of permanent visual impairment in at least one eye. Conclusion: VKHS is a rare, multisystem disorder, characterized by bilateral uveitis and variable neurologic, auditory and skin symptoms. A lumbar puncture increases the diagnostic yield. A fast diagnosis allows timely initiation of adequate therapy, and If treated correctly, VKHS has a favorable prognosis. It is unclear if initial intravenous therapy improves frequency and time toremission.status: publishe